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Nature子刊揭示:为何抗癌药在人体试验中总以失败告终

发布时间:2021-03-19

癌症是严重威胁人类健康的一类常见疾病。近几年,尽管抗肿瘤新药研发取得了丰硕成果,但更多药物却仅仅止步于临床实验,究其根源,缺乏合适的体内和体外平台进行临床前评估是主要障碍。

人源肿瘤异种移植(PDX)是一种将来源于患者的肿瘤组织、原代细胞植入免疫缺陷小鼠体内形成的移植肿瘤模型,常被应用于临床前抗癌药物的筛选,且相对于传统的细胞系移植(CDX)模型,PDX模型能较好地保持原发肿瘤的遗传特性和异质性。

据统计,截止到2020年7月,全球首个免费癌症模型门户网站“PDX finder”已保存了4031个PDX模型,小鼠肿瘤生物学数据库(Mouse Tumor Biology Database,MTB)已保存了19242篇与PDX模型相关的论文。目前,有210个NIH资助的PDX项目正在推进,预计到2022年,PDX市场总规模将高达1.676亿美元,年度预算总额将超过1.16亿美元。

然而,令人不解的是,为何许多抗癌药物在PDX模型中能显著抑制小鼠体内肿瘤的生长,却在临床试验中屡屡受挫?

近日,德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTHealth)生物医学信息学院和麦戈文医学院的研究人员联合在《Nature Communications》杂志发表了一篇题为“Presence of complete murine viral genome sequences in patient-derived xenografts”的文章,研究发现小鼠PDX模型可能由于被病毒感染而影响临床前的药物评估,使许多能够在小鼠模型中消灭肿瘤细胞的抗癌药物无法在人体试验中起作用。

首先,研究人员基于RNA-Seq技术对7种PDX模型的肿瘤样本进行了测序(184个常规RNA序列样品中的170个),并通过荧光定量PCR技术进一步验证试验结果。研究发现,小鼠PDX肿瘤细胞中含有丰富的鼠病毒序列,且近一半的鼠病毒是“鼠白血病病毒”。

为了进一步证实小鼠肿瘤细胞内部病毒序列的存在,研究人员基于单细胞测序技术对PDX肿瘤样本中单个细胞的RNA分子进行分离和测序,发现PDX肿瘤样本中的鼠类病毒序列读数明显高于原发性肿瘤,且该鼠病毒来自小鼠PDX肿瘤细胞内部的组织和血液。

那么这些病毒对测试人类抗肿瘤药物模型有何影响呢?研究人员对鼠病毒的基因表达量进行深入分析,发现肿瘤样本的鼠病毒载量与人体内的免疫基因(例如CD80)表达密切相关,且在病毒载量高的肿瘤样本中,其与癌症、免疫和药物代谢相关的基因表达水平也显著变化。

传统的观念认为,由于移植到小鼠体内的人源肿瘤组织未经任何加工,在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部分原代肿瘤的特点,因此具有较好的临床疗效预测性,但也许事实并非如此。该研究提出,某些抗癌药物尽管在动物试验中疗效显著,但由于该药物可能杀死的仅仅是感染小鼠病毒的癌细胞,因此它在人体试验中可能是无效的。

抗癌新药的研发之路曲折而漫长,未来,仍需继续全面的评估PDX模型对药物开发的影响,在质量控制方面严格把关,定期对动物模型进行病毒感染测试,从而推进药物研发进程。



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